產學研牽手 治療阿爾茨海默病海洋新藥“971”誕生記

2019年11月14日15:23  來源:大眾日報  作者:薄克國 曾潔 陳鷟

產學研牽手,22年攻關原創新藥

——治療阿爾茨海默病海洋新藥“971”誕生記

□資料圖 管華詩院士(中)正在糖工程藥物實驗室工作。

近日,國家藥品監督管理局有條件批準了甘露特納膠囊(商品名“九期一”,代號GV-971)上市注冊申請,用于輕度至中度阿爾茨海默病(以下簡稱“AD”)。該藥的成功上市,填補了17年來抗AD領域無新藥上市的空白,將為數千萬AD患者和家庭帶來福音。

該藥由中國海洋大學、中國科學院上海藥物研究所、上海綠谷制藥有限公司聯合研發,是以海洋褐藻提取物為原料制備獲得的低分子酸性寡糖化合物,是我國自主研發并擁有自主知識產權的創新藥。“971”作為三家單位聯合研制的海洋新藥,是“高校—科研院所—企業”協同攻關、合作共贏的結晶,對于構建完善我國原創性新藥創制工作從發現、研發到上市的協同創新機制,具有較強示范意義。

“意外”結緣褐藻膠

中國海洋大學管華詩院士走上研發海洋新藥“971”之路,源自他與褐藻膠的結緣。1972年,管華詩向國家石油化工部成功申請了“褐藻膠、甘露醇再利用”研究課題。1982年,課題組以褐藻膠為基礎原料,成功研制了降糖素和胃腸雙重造影硫酸鋇制劑。

在做硫酸鋇制劑工藝實驗的過程中,為了降低制劑的黏稠度,科研人員嘗試添加了一點分散劑——這是褐藻膠衍生的一種生物表面活性劑,隨后黏結現象瞬間消失。這個偶然的發現極大地觸動了管華詩:能解決硫酸鋇的黏結現象,是否也可以解決心腦血管疾病中的血液黏稠問題?能不能把這種高效能的、來自海洋的生物活性物質研制成防治心腦血管病的新藥?他從此開始了海洋藥物的研究。

1985年,PSS(藻酸雙酯鈉)通過了專家鑒定,并作為省重點科技推廣項目迅速投產。這是我國第一個現代海洋藥物,也是世界第五個海洋藥物。1994年,科研團隊又成功研制了PSS的二代產品甘糖酯。

1997年,科研團隊從褐藻寡糖當中篩選發現了抗阿爾茨海默病的寡糖片段。此寡糖片段為M段,即代號為“1”的聚甘露糖醛酸,故取名為“971”。自此正式立項對“971”開展系統的成藥性研究。“971”名稱來源,還原和反映了“971”發現過程。

發現褐藻膠等海洋多糖物質的特性,立項研發“971”,這只是一個開始,更為艱苦卓絕的工作等著挑戰。

經過反復的理性藥物設計、借助特定修飾手段,科研團隊對“971”的先導化合物進行了優化。緊接著,又對其開展了藥效學、藥理學和安全性等成藥性研究。最終,“971”通過了成藥性評價,確定了其成藥價值,為進入臨床打下了厚實的技術基礎。

研究過程中,值得提出的是,中國醫學科學院藥物研究所的左萍萍研究員,在管華詩團隊的委托下,首次用“971”施治東莨菪堿所致的大鼠癡呆,結果顯示陽性,且無毒副作用。2001年,在國內申請了第一個化合物發明專利“褐藻膠寡糖作為制備預防因東莨菪堿所致癡呆藥物的應用”;在以后幾年中,又申請了近10項國內專利并陸續授權,并申請了國際PCT專利。

至此,“971”已獲包括中國在內的20余個國家或地區的專利授權。2006年,經原國家食品藥品監督管理總局批準,“971”順利獲得藥物臨床試驗批件。

尋求最佳“合伙人”

化合物發明專利的成功申請,并不意味著最終成功。以上市新藥為目標,“971”還有很長的路要走,長期的繁復的臨床實驗還在等著“971”去“通關”。

走出實驗室,直接面對阿爾茨海默病患者的“971”能否達到預期的效果呢?

此時,由于科研資金所限,這一研究項目開始在全球范圍內尋求“合伙人”。2009年,美國Sinova公司獲得了“971”全球實施許可選擇權。之后,上海綠谷制藥有限公司又買回“971”的國內獨占許可實施,并與中國科學院上海藥物所簽訂《技術開發合同》,共同推進“971”的臨床研究。

進入二期臨床后,由于所需資金數額巨大,上海綠谷制藥有限公司對“971”進行了“風險投資”,促成了二期、三期臨床的順利進行。2011年啟動實施二期臨床,2014年啟動實施三期臨床研究。其間,2013年,中國海洋大學與上海綠谷、上海藥物所簽訂《備忘錄》,明確了各方在“971”化合物的臨床試驗和新藥注冊過程中的權利義務。

新藥創制是一個復雜而漫長的系統工程。“971”作為中國海洋大學、中科院上海藥物所、上海綠谷制藥聯合研制的海洋新藥,是三家單位通力合作、協同創新的結果,是“高校—科研院所—企業”協同攻關、合作共贏的典范。

打造中國的“藍色藥庫”

2016年,中國“藍色藥庫”開發計劃在青島啟動,在全球近80年海洋藥物研發經驗與成果基礎上,以海洋生物醫藥產業崛起為目標,以創制海洋新藥為導向,匯聚國際一流的海洋藥物研發隊伍,旨在對海洋藥用生物資源進行系統、全面、有序開發。

“我們需要關鍵技術,但更需要的是將這些技術產業化的條件”,深入參與了海洋糖類物質科研成果產業化的管華詩說。他感到我國的海洋藥物出現頻率仍然太慢,生物研究與化學研究發展不匹配,影響著臨床的進度,一定程度上延緩了藥物盡快服務于人類的速度。

今年5月,由管華詩率領的青島海洋生物醫藥研究院與制藥企業合作,成立了專注于“藍色藥庫”開發利用的新型產學研合作平臺。他激動地說:“青島已經開始了‘藍色藥庫’聚集開發模式,實現了產學研一個嶄新的合作模式。這是長期的一個合作的模式,目標是實現‘藍色藥庫’的有序開發。”

(大眾日報記者 薄克國 通訊員 陳鷟 曾潔 報道)

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